THE MA GROUP
PEKING UNIVERSITY, SCHOOL
OF PHARMACEUTICAL SCIENCES
研究方向
天然产物不仅与自然科学的发展历史息息相关，也是临床药物的重要来源。从十九世纪开始，人们就从植物中发现了吗啡等天然药物分子，到二十世纪中叶又从微生物中发现了青霉素等抗生素分子，直到今天许多一线临床药物仍然来源于天然产物，这在抗癌、抗感染领域显得尤其突出。
当前疾病的发生发展对药物研发提出了新的挑战，我们迫切需要具有新化学结构和新作用机制的分子实体，而在创新药物的源头发现方面天然产物具有不可替代的重要作用。我们的科学研究围绕天然药用分子的发现和生物合成而展开，主要开展以下几方面的研究：1、新颖天然药用分子的发现。经过几年的工作积累，本课题组已经从海洋生物样品（海绵、珊瑚、海底沉积物等）中分离了3400多株海洋细菌，从药用植物和土壤等陆地样品中分离了700多株陆地细菌，构建了容量超过4000株的细菌菌种资源库。利用化学筛查、基因挖掘、基因（簇）的异源表达等手段，运用多种色谱和波谱学方法，从菌种库中发现新颖结构的天然产物，并在药理活性指导下发现药用活性分子。
2、天然药用分子生物合成酶的催化功能和催化机制研究。天然药用分子是由植物、动物、微生物基因组上特定基因编码的蛋白质催化各种化学反应而形成的，生物合成研究即是解析这一过程，回答大自然如何产生天然产物这一科学问题。生物合成研究的核心是阐明生物合成酶的催化功能和催化机制。通过基因敲除、酶的体外催化等技术方法阐明酶催化功能，通过酶的三维结构（晶体结构、电镜结构、溶液核磁共振结构）、定点突变、能量计算等手段阐明酶催化机制。近年来本课题组已经在酶的晶体结构研究方面积累了研究优势。在研究对象方面，除了从本课题组菌种库中发现天然药用分子外，我们也对药用植物（或中药）、动物、肠道菌等来源的药用分子开展生物合成酶的相关研究。
3、生物合成酶的工程改造和新产物创制。在阐明生物合成酶结构和催化机制基础上，对酶的关键氨基酸残基进行突变、序列替换等工程改造，在人工智能助力下，改变其底物选择性或产物类型，创制与原天然产物结构不同或成药性提高的新产物。该研究对制备化学难以合成的复杂分子提供了酶学解决方案。
4、药用分子的合成生物学制造。对于高值天然药用分子及其衍生物，通过生物合成酶的理性组合构建非天然生物合成途径，选择适配性底盘宿主细胞，实现其绿色高效制造。
通过上述研究，一方面揭示大自然产生天然药用分子过程中的新现象和新机制，另一方面为创新药物研发提供源头发现和规模化制造方案。