THE MA GROUP

PEKING UNIVERSITY, SCHOOL 

OF PHARMACEUTICAL SCIENCES

 
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研究方向

天然产物不仅与自然科学的发展历史息息相关,也是临床药物的重要来源。从十九世纪开始,人们就从植物中发现了吗啡等天然药物分子,到二十世纪中叶又从微生物发现了青霉素等抗生素分子,直到今天许多一线临床药物仍然来源于天然产物,这在抗癌、抗感染领域显得尤其突出。

当前疾病的发生发展对药物研发提出了新的挑战,我们迫切需要具有新化学结构和新作用机制的分子实体,而在创新药物的源头发现方面天然产物具有不可替代的重要作用。我们的科学研究围绕天然药用分子的发现和生物合成而展开,主要开展以下几方面的研究:

1、新颖天然药用分子的发现。经过几年的工作积累,本课题组已经从海洋生物样品(海绵、珊瑚、海底沉积物等)中分离了3400多株海洋细菌,从药用植物和土壤等陆地样品中分离了700多株陆地细菌,构建了容量超过4000株的细菌菌种资源库。利用化学筛查、基因挖掘、基因(簇)的异源表达等手段,运用多种色谱和波谱学方法,从菌种库中发现新颖结构的天然产物,并在药理活性指导下发现药用活性分子。
2、天然药用分子生物合成酶的催化功能和催化机制研究。天然药用分子是由植物、动物、微生物基因组上特定基因编码的蛋白质催化各种化学反应而形成的,生物合成研究即是解析这一过程,回答大自然如何产生天然产物这一科学问题。生物合成研究的核心是阐明生物合成酶的催化功能和催化机制。通过基因敲除、酶的体外催化等技术方法阐明酶催化功能,通过酶的三维结构(晶体结构、电镜结构、溶液核磁共振结构)、定点突变、能量计算等手段阐明酶催化机制。近年来本课题组已经在酶的晶体结构研究方面积累了研究优势。在研究对象方面,除了从本课题组菌种库中发现天然药用分子外,我们也对药用植物(或中药)、动物、肠道菌等来源的药用分子开展生物合成酶的相关研究。
3、生物合成酶的工程改造和新产物创制。在阐明生物合成酶结构和催化机制基础上,对酶的关键氨基酸残基进行突变、序列替换等工程改造,在人工智能助力下,改变其底物选择性或产物类型,创制与原天然产物结构不同或成药性提高的新产物。该研究对制备化学难以合成的复杂分子提供了酶学解决方案。
4、药用分子的合成生物学制造。对于高值天然药用分子及其衍生物,通过生物合成酶的理性组合构建非天然生物合成途径,选择适配性底盘宿主细胞,实现其绿色高效制造。
通过上述研究,一方面揭示大自然产生天然药用分子过程中的新现象和新机制,另一方面为创新药物研发提供源头发现和规模化制造方案。